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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

新发现填补成都平原旧石器时代空白******

　　“这是我国旧石器考古非常重大的突破”“这是旧石器考古人期待已久的好遗址”……近日，四川遂宁市桃花河遗址暨四川旧石器时代考古成果专家研讨会在射洪市举行。会上呈现的系列成果显示，四川近年来在成都平原及涪江流域均发现多处旧石器遗址，有的发现遗物丰富，地层堆积较好，保留了人类活动的原生信息，可以初步还原远古人类的生产生活状态，建立特定时段文化演变的序列。

　　专家认为，继皮洛遗址之后，四川旧石器时代考古再次取得重大进展，推动我国旧石器时代考古取得新的突破，展现出四川盆地旧石器时代考古的巨大潜力。

在四川遂宁市桃花河遗址采集到的部分石器 新华社发

　　为讨论古人类行为模式提供线索

　　2022年，四川省文物考古研究院在涪江流域遂宁段和涪江流域绵阳段开展旧石器考古专项调查，发现20多处旧石器地点，调查发现手斧、手镐、重型刮削器等数百件典型石制品，充分展示了在涪江流域的旧石器时代考古工作的极大潜力。

　　其中，位于射洪市香山镇鄢家沟和田家湾两个地点的桃花河遗址，遗物丰富、地层堆积较好，但面临基本建设破坏，四川省文物考古研究院迅速开展了抢救性考古发掘。

　　“本次发掘初步揭露了三期旧石器时代文化。三期文化自下而上，发展连续贯通，但又呈现出阶段性差异。”四川省文物考古研究院旧石器研究所所长、桃花河遗址考古项目领队郑喆轩说，第一期在石制品组合中含有较高比例的大石核、大石片以及以大石片为毛坯的重型刮削器，此外含有少量手斧、手镐、石刀等较典型的大型切割工具；第二期石制品尺寸有所缩小，大石核、大石片和重型刮削器较第一期比重下降，中小型石核、石片和工具比重上升，存在中小型石片工具；第三期基本不见大石片及重型刮削器，以中小型石核、石片和工具为主，且对石料有一定选择性。

　　三个文化期均发现了石制品密集区，不同密集区各具特色，多数石制品没有风化、磨蚀痕迹，有的石制品碎片则可以成功拼合，初步表明遗址为原地埋藏，为讨论人类行为模式、遗址功能分区和空间结构提供了线索。

　　此外，遗址也发现了数十件动物化石，初步判断有鹿、牛、马等大中型草食类动物。

　　根据现有考古材料以及初步的文化因素分析，专家认为桃花河遗址的年代初步估计在距今20万年至5万年之间，更准确的测年工作正在进行中。

　　“南方旧石器遗址不少，但出土的石制品数量却并不多，桃花河遗址面积大、发现遗物多、密度高，应该属于基本营地或中心营地，提供了非常丰富的信息，这是期待已久的好遗址。”北京大学考古文博学院教授王幼平说。

　　呈现成都平原旧石器工业面貌

　　2019年，为配合当地基本建设，四川省文物考古研究院联合眉山市文物保护研究所、眉山市东坡区文化遗产保护中心等单位，在位于眉山市东坡区的坛罐山开展考古调查工作，共出土石制品518件，清理坑、沟等遗迹现象10余处。

　　研讨会上，专家确认该遗址出土石制品大多以砾石为原料，岩性以石英砂岩为主。石制品类型包括石核、石片、断块/断片/碎屑、工具、备料。工具类型除石锤和石砧外，还有砍砸器、刮削器、凹缺刮器、锯齿刃器、重型刮削器、手镐等，另外还有使用过的砾石以及石片。工具多以砾石或断块为毛坯，采用锤击法加工，多见单边、单向修理，整体上属于中国南方砾石石器工业的范畴。

　　根据南京大学地理与海洋科学学院光释光测年，初步推测遗址有石制品埋藏的地层最老年龄当不低于20万年。这是成都平原目前发现的年代最早的旧石器时代遗址，填补了成都平原旧石器时代考古空白。

　　2022年，为配合眉山市彭山区武阳安置房一期项目建设，四川省文物考古研究院联合眉山市彭山区文物保护研究所组织开展了武阳遗址考古发掘，出土旧石器时代石制品2600余件，揭露出多个旧石器时代文化层，提取了古人类活动的科学信息。

　　据介绍，武阳遗址是成都平原首次发现大规模原地埋藏的小石片石器遗存，对了解成都平原晚更新世中晚期旧石器工业面貌有重要意义；遗址内丰富的拼合组与较大的拼合潜力，说明遗址存在多次原地打制石器行为；发掘石制品数量多且类型丰富，地层堆积厚且序列完善，进一步丰富了四川盆地旧石器时代的文化内涵，完善了旧石器文化序列，也对理解当时该区域古人类生存行为有重要价值。

　　建立特定时段文化演变的序列

　　“原地埋藏的遗址难能可贵，它保留了原生的信息，人类活动信息得以保存。”中国科学院古脊椎动物与古人类研究所研究员高星表示，桃花河遗址地层非常清楚、埋藏状况完好，把地质条件和地貌特点、古人类生存环境以及人类行为等文化信息融为一体。此外遗址多层位、多时段，分层清楚明确，人类活动信息分辨率高，可以据此建立特定时段文化演变的序列。

　　“桃花河遗址的石制品成堆地出现，特别适用于活化历史场景，很多旧石器遗址都没有这样的发现。”高星说。

　　高星同时表示，武阳遗址的出土石器与皮洛遗址、遂宁桃花河遗址等都不一样，体现了文化的多样性。尤其人类活动现场鲜活保留，这种遗存对于未来在展陈中活化历史场景非常重要。

　　北京大学城市与环境学院教授夏正楷认为，武阳遗址丰富的遗存可以还原远古人类的生活场景：“他们生活在河漫滩，经常受到洪水困扰，只能短暂在生活居住地停留，生活环境相当艰苦。”

　　同处于成都平原的坛罐山遗址也是一处古人类多次光顾、短期活动的原地埋藏遗址。它和武阳遗址以及更多遗址的发现与发掘，将逐渐还原成都平原古人类的生活状态，揭开旧石器时代考古文化的面纱。

　　专家指出，桃花河遗址、坛罐山遗址、武阳遗址等遗址的发现以及周边的调查，表明四川盆地具有开展旧石器考古的极大潜力，并为进一步考古提供了线索、方向和思路。

　　四川省文物考古研究院和成都文物考古研究院在成都平原已经新发现140余处旧石器时代遗址，已开展考古发掘的遗址近10处，为下一步构建成都平原乃至四川盆地旧石器年代框架、完善工业体系，奠定了坚实的基础。

　　《光明日报》（ 2023年01月12日 09版）

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）